Información
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Historia
Generalidades
- El VIH es el virus de la inmunodeficiencia humana y produce el SIDA (Síndrome de inmunodeficiencia adquirida)
- La enfermedad fue descrita por primera vez en 1981 en hombres gays (hombres que practican sexo con hombres o HSH) que presentaban sarcoma de Kaposi, Pneumocystis, herpes simplex y/o infección por Citomegalovirus
- En un primer momento se definió como GRID (Gay-related immune deficiency) estigmatizando desde el principio a esta enfermedad.
- En 1982 los CDC implementaron definición de caso basándose en características clínicas, inmunológicas (descenso linfocitos) y epidemiológicas por lo que pasó a llamarse Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
- En 1983 se produjo el primer aislamiento del virus en el Instituto Pasteur por el Dr. L. Montagnier en nódulos linfáticos. El virus se denominó como Virus de la linfadenopatía (VLA)
- En 1984 Gallo y cols. aislaron el virus de muestras de pacientes con sida. Fue clasificado como retrovirus HTLV-III.
- Finalmente se denominó virus de la inmunodeficienicia humana (VIH)
- En 1985 se desarrolló la prueba ELISA para la detección de los anticuerpos contra el VIH
- En 1986 se aisló el segundo tipo VIH-2 en África Occidental
- En 1987 se aprobó el primer tratamiento contra el VIH: la zidovudina
- En 1995 se presenta el primer inhibidor de la proteasa y en 1996 en la 11ª Conferencia Internacional sobre el SIDA en Vancouver se publican los primeros resultados con triple terapia (primer TAR o TARGA). En ese momento se había cobrado 6,4 millones de vidas y 22,6 millones de personas estaban infectadas. Fue un hito histórico. Supuso el comienzo del punto de inflexión de la curva de de la mortalidad.
Origen
- El VIH procede del SIV (virus de la inmunodeficiencia del simio)
- Primera transmisión ocurrió en el sureste de Camerún.
- A principios de 1920, el virus llegó a Kinshasa gracias a las rutas comerciales
- A partir de la década de los 60 el virus fue extendiéndose por todo el planeta como consecuencia de las migraciones
- Se cree que el primer caso que llegó a EE.UU procedía de Haití
Epidemiología
- Desde el año 2010 hasta el 2021 ha habido un incremento del 24% del número de pacientes VIH.
- Según el informe de la OMS del año 2024, en el año 2023 había 39,9 millones de personas que viven con el VIH, de los que 1,3 millones son nuevos casos. En ese año, fallecieron por VIH 630.000 personas.
- La mayoría reside en países con ingresos bajos o medios
- > 50% son mujeres y 1,4 millones menores de 15 años
Descenso progresivo y mantenido de los nuevos casos de VIH y muertes.
Los objetivos globales de las Naciones Unidas para 2025 son dobles: reducir el número de personas que adquieren el VIH a menos de 370 000 y reducir el número de muertes relacionadas con el VIH a menos de 250 000. Para acabar con el SIDA como una amenaza para la salud pública para 2030, los objetivos son una reducción del 90% en el número de personas que adquieren el VIH y mueren a causa del VIH, utilizando 2010 como referencia
La siguiente figura muestra el progreso global y por región hacia el logro de los objetivos de las cascadas de pruebas de VIH , tratamiento y supresión de la carga viral en el año 2023. Estos objetivos forman parte del enfoque de las Naciones Unidas para alcanzar el 95-90-86 en el año 2030, que consiste en que el 95% de las personas con VIH conozcan su estado, el 90% de ellas reciban tratamiento antirretroviral (ART), y el 86% de las personas en tratamiento alcancen la supresión viral.
A nivel mundial, el 86% de las personas con VIH conocen su estado, el 77% están en tratamiento, y el 72% han alcanzado la supresión viral. Hay una brecha significativa para alcanzar los tres objetivos (95-90-86).
- En España, en el año 2022 hubo 2.956 casos, la mayoría en la franja desde los 25 a los 50 años. La mediana de edad fue de 36 años (rango intercuartílico: 29-46)
- El 85,7% eran hombres. La transmisión en hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres (HSH) fue la más frecuente (55%), seguida de la heterosexual (25,6%) y la que se produce en personas que se inyectan drogas (1,9%).
- El 46,5% de los nuevos diagnósticos de infección por el VIH se realizó en personas originarias de otros países.
- El 48,6% de los nuevos diagnósticos presentaron diagnóstico tardío y el 27,6% tenía en el momento del diagnóstico menos de 200 linfocitos T CD4.
- Los casos de sida se han ido reduciendo de forma significativa desde hace años. En el año 2022 se diagnosticaron 331 casos: el 81,9% en hombres y más del 50% tenían 40 años o más. La mediana de edad al diagnóstico de sida fue de 45 años (RIC: 36-52). El 33,2% lo contrajeron por relaciones sexuales. Es de destacar que las mujeres representan el 68,3% de los diagnósticos de sida.
- En el periodo 2012-2022, la neumonía por Pneumocystis jirovecii ha sido la enfermedad definitoria de sida más frecuente (32,4%), seguida de la tuberculosis de cualquier localización (16,3%)
- La tendencia de las tasas de nuevos diagnósticos de VIH es descendente a partir de 2017.
Transmisión
- La transmisión va a depender de la vía de contagio pero también de otros factores:
- Factores que la aumentan:
- Carga viral elevada
- Estadío avanzado de la infección
- Presencia de otras infecciones de transmisión sexual
- Heridas o Abrasiones
- Menstruación
- Factores que disminuyen el riesgo:
- Carga viral baja
- Uso de profilaxis pre-exposición y post-exposición
- Métodos barrera
- Lubricación
- EL VIH NO SE TRANSMITE POR LAS LAGRIMAS, EL SUDOR O LA ORINA.
- NO SE TRANSMITE POR UN BESO O UN ABRAZO
Etiología
- Existen cuatro retrovirus humanos reconocidos que pertenecen a dos grupos distintos:
- (1) los virus con tropismo para linfocitos T humanos (HTLV, human T cell lymphotropic virus) I y II, que son retrovirus transformadores
- (2) los virus de la inmunodeficiencia humana, VIH-1 y VIH-2, que tienen efectos citopáticos directos o indirectos.
- El VIH pertenece a la familia de los retrovirus (Retroviridae), subfamilia lentivirus.
- VIH-1 tiene 4 subtipos (M, O, N y P)
- M=Main, principal. Dentro del grupo M, existen 9 subtipos (A-D, F-H, J, K). El más frecuente en Europa y EEUU es el B. A nivel mundial es el subtipo C.
- O=Outlier: Más frecuente en Camerún, Gabón y Francia
- N: No M, no O. Es poco frecuente
- P: de reciente identificación (2009)
- VIH-2: Es más frecuente en África.
- Estructura del virión:
- El virión se compone de una envoltura lipídica y una nucleocápside central o core.
- Envoltura: Se trata de una bicapa lipídica que procede por gemación de la célula infectada. Contiene varias proteínas virales: la glicoproteína de membrana gp120, la gp41 y la proteína p17.
- La gp120 es un trímero proteíco que protruye hacia el exterior y permite unirse a los receptores y correceptores de la célula huésped.
- La gp41 permite la entrada del virus a la célula por fusión de la envoltura con la membrana celular.
- La proteína p17 se localiza en la parte interna de la membrana.
- La Nucleocápside: Formada por la proteína del core p24, dos moléculas de RNA y las enzimas encargadas de la replicación viral: la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa.
- La transcriptasa inversa: DNA-polimerasa característica de retrovirus capaz de generar DNA vírico a partir del RNA del virus
- La integrasa: enzima que permite integrar el DNA transcrito en la célula huésped
- La proteasa: enzima que se encarga de cortar las cadenas polipeptídicas para dar lugar a los elementos constitutivos de la partícula vírica.
Genoma del VIH:
El VIH-1 dispone de tres genes que codifican sus proteínas estructurales (env, pol y gag), 6 genes reguladores (tat, nef, rev, vif, vpr y vpu) y 2 secuencias regulares (LTR):
LTR: Repetición terminal larga. Contiene regiones de control que fijan a los factores de transcripción del hospedador (NF-kB, NFAT, Sp. 1, TBP). Se requiere para iniciar la transcripción. Contiene al elemento de reacción de acción trans del RNA (TAR) que fija a Tat
Genes reguladores:
- tat: activador de la transcripción (p14). Incrementa el alargamiento del RNA.
- nef: efector negativo (p27). Promueve la regulación decreciente de la expresión de superficie de los receptores CD4 y MHC-1. Bloquea la apoptosis. Incrementa la actividad del virión. Altera el estado de activación celular.
- rev: regulador de la expresión génica viral (p19). Inhibe la incorporación del RNA viral y promueve la exportación nuclear de los RNA virales empalmados de manera incompleta.
- vif: factor de infectividad viral. Supera los efectos inhibidores de APOBEC3 con lo que previene hipermutaciones y la degradación del DNA viral.
- vpr: proteína viral R (p15). Promueve el paro del ciclo celular en G2. Facilita la infección de los macrófagos por el VIH.
- vpu: proteína viral U. Promueve la degradación del receptor CD4 e influye en la degradación de los viriones. Supera el efecto inhibitorio de teterina.
Genes estructurales:
- gag: codifica proteínas que forman el centro del virión como el antígeno p24
- pol: codifica las enzimas que participan en el proceso de transcripción de proteínas virales, transcripción inversa e integración
- env: codifica la envoltura glucoproteínica.
Ciclo de replicación del VIH
El virus del VIH pasa por siete etapas en su ciclo de replicación: 1) Entrada del virus (unión y fusión), 2) transcripción inversa, 3) integración, 4) Transcripción, 5) Traducción, 6) Escisión, 7)Ensamblaje y 8) Gemación y maduración.
El paso 1 representa la entrada del VIH-1 en la célula huésped (linfocito Helper o CD4), que implica la unión de la proteína de la envoltura viral, la glucoproteína 120 (gp120), al receptor del linfocito CD4, seguida de un cambio conformacional en gp120 que permite la unión al correceptor del linfocito (p. ej., CCR5 o CXCR4). La glicoproteína 41 (gp41), que también forma parte de la envoltura del virus, media la fusión de células del VIH para permitir la entrada viral.
En el paso 2 se produce la transcripción inversa, en la que el ARN monocatenario del VIH-1 se transcribe en el ADN de doble cadena mediante la enzima del VIH (polimerasa) denominada transcriptasa inversa.
El paso 3 es la migracióndel ADN del VIH al núcleo y su integración en el ADN de la célula huésped, un proceso en el que interviene la enzima viral integrasa.
El paso 4 es la transcripción del ADN del VIH-1 en el ARN mensajero del VIH (ARNm) y el ARN genómico del VIH.
El paso 5 es el transporte del ARN del VIH-1 fuera del núcleo y la traducción del ARNm del VIH-1 en poliproteínas virales.
En el paso 6, las proteínas transcritas se dividen en componentes más pequeños para que sean funcionales a través de la enzima proteasa.
El paso 7 es el ensamblaje de ARN genómico viral y enzimas virales (transcriptasa inversa, integrasa y proteasa)
En el paso 8 sucede la maduración del virus y la gemación de la células huésped. De esta forma queda libre para poder infectar a otras células.
El cliclo de replicación se explicará con más detalle en el apartado de tratamiento antirretoviral.
Historia Natural de la infección por el VIH
El espectro clínico de la infección por VIH no tratada va desde la primoinfección (síndrome retroviral agudo), seguido por la infección crónica, donde el virus continua replicándose de forma activa en diversos compartimentos y sangre periférica; y una última fase en la que existe una profunda inmunosupresión que conduce a la aparición de enfermedades oportunistas y muerte.
La primera fase de la infección por VIH es la primoinfección, en la que el virus se disemina rápidamente, invadiendo múltiples órganos y destruyendo los linfocitos T CD4+. En esta fase, ocurre una depleción masiva del pool de linfocitos en diferentes tejidos, especialmente en el tejido linfoide intestinal, que difícilmente será reversible. La mayoría de los pacientes alcanzan una carga viral muy elevada en plasma en 2-6 semanas de la inoculación. Aunque suele pasar desapercibido, en más de la mitad de los pacientes aparece un síndrome retroviral agudo similar al síndrome mononucleósido y de duración inferior a 2-3 semanas. La intensidad de este se ha relacionado con un mayor riesgo de progresión a sida. Al cabo de 4 a 12 semanas de la inoculación aparecen los diferentes tipos de anticuerpos contra el VIH con escasa capacidad neutralizante.
Con el desarrollo de la respuesta inmune celular, se produce un descenso significativo de la viremia plasmática alcanzando un punto de equilibro (“setpoint”) entre la enorme cantidad de virones que son producidos y eliminados cada día y el gran número de linfocitos que son destruidos y generados en el mismo tiempo. Este punto de ajuste suele aparecer a los 6-12 meses y tiene implicaciones pronósticas.
Durante la fase intermedia o crónica, la elevada capacidad de regeneración de los linfocitos T CD4+ consigue contrarrestar la enorme replicación viral existente. Aunque la mayoría de los pacientes están asintomáticos, algunos pueden desarrollar adenopatías, trombopenias y trastornos neurológicos centrales o periféricos. El TAR inclina la balanza a favor del paciente al inhibir la replicación viral y facilitar la recuperación del sistema inmune.
La progresión a sida es variable entre los pacientes, y antes de la disponibilidad del TAR, la tasa de progresión a sida se estimaba en una mediana de 10 años para los progresores típicos. Existen factores asociados a la velocidad de progresión de la infección por VIH, como la carga viral inicial y el recuento de CD4 en el momento del diagnóstico. Existe un grupo de pacientes (5-10%) que desarrollan sida en menos de 5 años, denominados progresores rápidos. En cambio, los no progresores, permanecen asintomáticos o sin evidencia de deterioro inmunológico sin tratamiento durante más de 10 años. La mayoría de ellos tienen carga viral detectable, pero con un recuento de linfocitos T CD4+ suficiente para evitar el desarrollo de enfermedades oportunistas. No obstante, presentan una pérdida gradual de linfocitos T CD4+ que podría precipitar una inmunosupresión avanzada. Un último grupo son los controladores de élite (<1% de los individuos) capaces de mantener recuentos normales de CD4+ y carga viral indetectable.
Relación entre las concentraciones de virus y la velocidad de progresión de la enfermedad. Curvas de Kaplan-Meier sobre la supervivencia libre de sida estratificadas según los grupos de RNA del VIH-1 (en copias/mL). (Tomada de JW Mellors et al.: Science 272:1167, 1996.)
Diagnóstico
Manifestaciones clínicas de la infección por VIH
PRIMOINFECCIÓN:
- Las manifestaciones clínicas suelen aparecer a las 2 semanas después del contagio entre el 40% y el 90% de los pacientes.
- A menudo pasan INADVERTIDAS
- En muchos casos son compatibles con un síndrome vírico agudo o sd mononucleósico que dura aproximadamente entre 1 y 2 semanas: fiebre, mialgias, exantema, sudoración nocturna y artralgias
- En ocasiones puede aparecer: meningoencefalitis aguda y en raras ocasiones infecciones oportunistas (ej candidiasis esofágica, tuberculosis)
- No se suelen detectar anticuerpos en esta fase: Diagnóstico mediante carga viral del VIH o detección antigenemia de p24
ENFERMEDADES INDICADORAS DE VIH.
A continuación se representan las enfermedades indicadoras de infección por VIH asociadas a una prevalencia de VIH no diagnosticado mayor del 0,1%:
- Diagnóstico de otras infecciones de transmisión sexual
- Linfoma
- Displasia anal
- Displasia cervical
- Herpes Zóster
- Heptitis B o C (aguda o crónica)
- Linfadenopatía inexplicable
- Trombocitopenia o leucocitopenia idiopática que duren más de 4 semanas
- Dermatitis seborreica/exantema
- Enfermedad neumocócica invasiva
- Fiebre sin causa aparente
- Candidemia
- Leishmaniosis visceral
- Gestación (implicaciones para el feto)
Adaptado de: HIV in Europe, Grupo HIDES. Enfermedades indicadoras de infección por VIH: Guía para la realización de la prueba de VIH a adultos en entornos sanitarios 2016.
CLASIFICACIÓN Y CRITERIOS DE DEFINICIÓN DE SIDA PARA ADULTOS.
Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) clasifican la infección por VIH en base a la situación inmunlógica del paciente y unas categorías clínicas:
CLASIFICACIÓN Y CRITERIOS DE DEFINICIÓN DE SIDA PARA ADULTOS.
Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) clasifican la infección por VIH en base a la situación inmunlógica del paciente y unas categorías clínicas. Para considerar que un paciente tiene sida debe presentar cualquiera de las enfermedades que aparecen recogidas en la categoría C:
Enfermedades Oportunistas VIH
CASOS DE SIDA:
En la siguiente figura se representan los casos de sida en España en el año 2021.
Desde el inicio de la epidemia en España se han notificado un total de 89.345 casos de sida. Tras alcanzar su cénit a mediados de la década de los 90, número de casos notificados ha experimentado un progresivo declive desde 1996 (año previo a la generalización del TARGA) hasta 2021.
PNEUMOCYSTIS JIROVECII.
Pneumocystis jirovecii es un tipo de hongo que pertenece a la familia de los ascomicetos. Es un patógeno oportunista en humanos y puede causar neumonía. Esta enfermedad es especialmente común en personas con VIH y se considera un indicador de SIDA. La neumonía por P. jirovecii suele ocurrir en pacientes que tienen un sistema inmunológico debilitado, como aquellos con un recuento bajo de células T CD4+ (normalmente menos de 200 células/ml) y que no reciben tratamiento antirretroviral. A pesar de ser una infección oportunista común, su incidencia ha disminuido significativamente gracias a la terapia antirretroviral y la profilaxis.
En personas con VIH, la neumonía por P. jirovecii puede desarrollarse gradualmente. Los síntomas más comunes incluyen fiebre, tos seca y dificultad respiratoria progresiva. Durante un examen físico, se pueden detectar taquicardia, taquipnea y crepitantes pulmonares secos. También es característico encontrar niveles bajos de oxígeno en sangre, y algunos pacientes pueden desarrollar insuficiencia respiratoria grave. En una radiografía de tórax, se puede observar un patrón de infiltrado intersticial bilateral difuso, y en algunos casos, nódulos, neumatoceles o neumotórax. En una tomografía computarizada de alta resolución, es común encontrar infiltrados en “vidrio esmerilado”, incluso en pacientes con enfermedad leve y pocas alteraciones en la radiografía simple. Aunque es poco común, también se ha descrito la afectación de órganos distintos a los pulmones en pacientes con VIH que reciben profilaxis con pentamidina inhalada.
Para diagnosticar la neumonía por P. jirovecii, se requiere la visualización del hongo mediante diferentes técnicas de tinción, como Giemsa, Diff-Quik, Wright, plata metenamina de Grocott-Gomori, Gram-Weigert, violeta de cresilo o azul de toluidina, o mediante inmunofluorescencia. Normalmente, se obtienen muestras para el diagnóstico mediante broncoscopia y lavado broncoalveolar, lo que tiene una sensibilidad superior al 90%. También se puede utilizar el esputo inducido, pero su sensibilidad depende de la experiencia de cada centro y no se recomienda en muestras de esputo espontáneo debido a su baja sensibilidad. Además, se puede detectar el ADN de P. jiroveci mediante PCR, lo que tiene una alta sensibilidad y especificidad, aunque no permite distinguir entre enfermedad clínicamente significativa y colonización asintomática. Por último, la detección de β-glucano (1,3 β-D-glucano) es una técnica muy sensible pero poco específica.
TUBERCULOSIS.
Aunque el TAR ha reducido considerablemente la incidencia de tuberculosis, esta infección sigue siendo común en España, especialmente entre la población autóctona y las personas originarias de países con alta prevalencia. Actualmente es la segunda en frecuencia tras la infección por P. jirovecii.
La presentación clínica de la tuberculosis es diversa y depende del nivel de inmunosupresión, siendo localizada en personas con inmunidad conservada y extrapulmonar y diseminada en personas con inmunodepresión avanzada. Es típica la adenitis tuberculosa y la forma diseminada.
El diagnóstico histológico y microbiológico es similar al de la población no infectada por VIH, aunque la inmunodepresión puede dificultar la formación de granulomas y favorecer una mayor expresión de micobacterias en las tinciones.
El tratamiento de la tuberculosis en personas infectadas por VIH no difiere de las personas no infectadas. Está indicado el uso combinado de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol durante dos meses seguidos de rifampicina e isoniacida durante 4 a 7 meses adicionales (en pacientes con cavitaciones y cultivos positivos a los 2 meses; recuento bajo de CD4 (<100 células/ml) y en los que no se puede asegurar la adherencia; y en afectación osteoarticular o del SNC.
Es importante administrar TAR a todos los pacientes con tuberculosis, evitando medicamentos con interacciones significativas con rifampicina. Si el paciente tiene un recuento de CD4 por debajo de 50 células/ml se recomienda iniciar el TAR en las primeras 2 semanas. En cambio, si este recuento es superior a 50 células/ml se recomienda comenzar el TAR una vez terminada la fase de inducción de tuberculostáticos (8 semanas)
En cuanto a la prevención de la tuberculosis, se debe evaluar el riesgo de desarrollo de la enfermedad en pacientes infectados por VIH mediante la prueba de la tuberculina o la prueba de liberación de interferón gamma específico. A todos los pacientes con prueba de la tuberculina positiva (5 mm o más de induración) o antecedentes de la misma se les debe administrar tratamiento para la infección tuberculosa, independientemente del recuento de linfocitos T CD4+. La pauta de elección es isoniazida a diario durante 6 meses.
CANDIDIASIS.
En pacientes con VIH, la mayoría de las infecciones por Candida spp. son causadas por Candida albicans. Las formas clínicas más comunes incluyen la candidiasis de mucosas, orofaríngea, esofágica y vulvo-vaginal. La candidiasis orofaríngea es común en pacientes con un recuento de linfocitos T CD4+ inferior a 200 células/μL y se considera un signo de inmunodepresión avanzada. Los síntomas incluyen lesiones blanquecinas sin dolor. El diagnóstico generalmente se basa en los síntomas y no se requiere un cultivo, a menos que se sospeche resistencia a los antifúngicos.
La candidiasis esofágica suele presentarse en pacientes con recuentos de linfocitos T CD4+ inferiores a 100-200 células/μL y se considera una enfermedad definitoria del SIDA. Los síntomas incluyen dolor torácico y dificultad para tragar. El diagnóstico se realiza mediante endoscopia digestiva, que muestra placas blanquecinas en la mucosa esofágica.
La candidiasis vulvo-vaginal es frecuente en mujeres con VIH, quienes pueden experimentar episodios más agresivos y recurrencias más frecuentes, especialmente en casos de inmunodepresión avanzada, aunque no es un signo de inmunodepresión en sí misma.
SARCOMA DE KAPOSI.
El sarcoma de Kaposi (KS) es un tumor vascular descrito por primera vez por Moritz Kaposi, un dermatólogo húngaro, en 1872. Hay cuatro subtipos epidemiológicos del SK, a saber: SK clásico, SK endémico, iatrogénico y SK epidémico.
El SK clásico suele afectar a hombres mayores de la cuenca del Mediterráneo y Europa del Este, mientras que el SK endémico afecta a personas del África subsahariana, a menudo con afectación de los ganglios linfáticos.
El SK iatrogénico se asocia con la inmunosupresión, mientras que el SK epidémico se asocia con el SIDA. Si bien la incidencia del SK ha disminuido significativamente tras la introducción de la terapia antirretroviral (TAR) altamente eficaz, sigue siendo el tumor más común en los pacientes con VIH en todo el mundo. El agente etiológico del sarcoma de Kaposi es el virus del herpes humano 8 (VHH8), un virus de ADN bicatenario también llamado virus herpes asociado a sarcoma de Kaposi (VHSK). La prevalencia de la infección por VHSK varía según el tipo de población y el área geográfica. A diferencia de la población general, aproximadamente entre el 90 y el 100% de las personas con SK son seropositivas, lo que concuerda con el papel etiológico del VHSK en esta enfermedad. La transmisión del VHSK no está del todo clara, aunque la saliva es probablemente el principal modo de transmisión de la infección sexual y no sexual. Otros posibles modos de transmisión incluyen la transmisión sexual, las transfusiones de sangre y el trasplante de órganos sólidos.
Patogenia
El mecanismo preciso que subyace a las acciones del VHSK en el desarrollo del SK aún no se comprende de manera exhaustiva. A pesar de ser adecuado para su huésped humano, el VHSK no suele provocar enfermedad. Cabe destacar que la supresión del sistema inmunitario parece modificar el equilibrio entre el VHSK -huésped y puede dar lugar al desarrollo de una neoplasia maligna. Además, factores desconocidos pueden interactuar con el VHSK y contribuir a la carcinogénesis.
El VHSK puede infectar múltiples tipos de células, incluidas las células endoteliales, los macrófagos, las células B y las células epiteliales. Su ADN codifica proteínas similares a las proteínas celulares del huésped, que son fundamentales para regular el ciclo celular, la diferenciación y activación celular y la inhibición de la apoptosis natural. Ciertos genes del VHSK imitan a los genes humanos con características angiogénicas e inflamatorias.
Dentro de su ciclo de vida, el VHSK tiene dos fases: Fase latente y lítica
- la fase latente: Durante la latencia, el ADN viral persiste como un episoma fuera del cromosoma en el núcleo de la célula infectada. Solo unos pocos genes se expresan durante esta fase, incluidos el ORFK12, el ORF71, el ORF72, el ORF73 y varios microARN virales. Estos genes ayudan a mantener el episoma viral, evaden las respuestas inmunitarias del huésped y promueven la supervivencia y la proliferación de las células infectadas. Esta actividad es fundamental en la carcinogénesis.
- Durante la fase lítica, todos los genes se expresan y los viriones de la progenie se producen y liberan a medida que la célula infectada muere. El cambio a la replicación lítica está mediado por el activador de la replicación y la transcripción (RTA), que está codificado por el ORF50. Varios factores pueden activar la RTA, como la hipoxia, el estrés oxidativo, la infección por el VIH, ciertas citocinas y otros cofactores. El propio virus también puede producir proteínas que regulan la transición de la fase de latencia al ciclo lítico, incluida la IL-6 viral. Esta variante de la IL-6 es aproximadamente un 25% similar a los aminoácidos de la IL-6 celular del huésped. La IL-6 viral induce señales intracelulares que aceleran la hematopoyesis e inducen el factor de crecimiento endotelial vascular, lo que se ha implicado en la patogénesis de las enfermedades asociadas a la VHSK
Clínica
La presentación clínica del KS se caracteriza por lesiones mucocutáneas que generalmente están elevadas, de color rojo violeta y se presentan en números variables sin una ubicación específica. Estas lesiones suelen afectar a las extremidades inferiores y a la cara y pueden causar lesiones en el paladar duro. Aunque por lo general son indoloros y no pruriginosos, pueden aumentar de tamaño, endurecerse y, finalmente, ulcerarse.
Debido a las características patogénicas del SK, el crecimiento local del endotelio vascular puede provocar varias complicaciones, como el linfedema, la necrosis, la hemorragia y la afectación visceral. Esta afección puede manifestarse como síntomas relacionados con el sistema pulmonar o gastrointestinal, como tos, hemoptisis, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, obstrucción y anemia.
Diagnóstico
El diagnóstico del SK se basa principalmente en la visualización de las lesiones típicas, que deben confirmarse mediante una biopsia para distinguirlo de neoplasias como los linfomas cutáneos o el angiosarcoma y de enfermedades infecciosas como la sífilis y la angiomatosis bacilar. La enfermedad se caracteriza por la angiogénesis, la inflamación y la fibrosis, con lesiones que presentan células fusiformes con infiltración de leucocitos y neovascularización con proliferación aberrante de vasos pequeños. La histología de la enfermedad varía según la fase clínica, y la celularidad de las células fusiformes aumenta a medida que la enfermedad progresa. Las técnicas moleculares como la PCR y la inmunohistoquímica pueden ser beneficiosas en casos dudosos para confirmar el diagnóstico.
La evaluación clínica inicial implica un examen físico de la piel y la mucosa oral, mientras que la evaluación de la enfermedad visceral generalmente requiere una radiografía de tórax y la determinación de la presencia de sangre oculta en las heces. Por lo general, se debe evitar la biopsia de las lesiones endobronquiales debido al riesgo de hemorragia. No existe un criterio unificado para la clasificación o la estadificación del SK, y algunos autores abogan por eliminar el I en la estadificación del SK, dada la buena respuesta al tratamiento antirretroviral actual, estratificando así a los pacientes en de alto y bajo riesgo.
Tratamiento
Hay varias opciones de tratamiento disponibles para el SK, pero se recomienda que el tratamiento se personalice en función de la ubicación y la extensión de las lesiones, los síntomas asociados y la inmunosupresión responsable. El objetivo principal del tratamiento es mejorar la inmunosupresión en los pacientes con infección por el VIH mediante el inicio o el ajuste del tratamiento antirretroviral. Esto conduce a un aumento de los CD4, a la supresión de la replicación del VHH8 y a una disminución de la carga tumoral. En casos de afectación cutánea extensa o de rápida progresión, se requiere quimioterapia sistémica. Los fármacos antineoplásicos antiguos, como la vincristina o la vinblastina, han quedado obsoletos debido a su toxicidad, y hoy en día la quimioterapia de elección es el uso de antraciclinas en formulaciones liposomales, especialmente la adriamicina y la daunorrubicina liposomal.
TOXOPLASMOSIS.
La toxoplasmosis cerebral es una enfermedad causada por un parásito llamado Toxoplasma gondii, que suele activarse a partir de quistes latentes en el tejido del paciente. Esta reactivación ocurre cuando los niveles de linfocitos T CD4 caen por debajo de 200 células/ml y especialmente cuando son inferiores a 100 células/ml. La infección inicial suele ocurrir cuando se ingieren quistes presentes en la carne poco cocida o se entran en contacto con ooquistes presentes en el suelo contaminado con heces de gato. La prevalencia de anticuerpos anti-toxoplasma varía en diferentes países, y puede llegar a ser del 50% al 80% en algunos lugares.
En pacientes con VIH/SIDA, los síntomas más comunes de la infección por T. gondii son fiebre, cefalea, confusión o debilidad muscular, y pueden aparecer anomalías neurológicas en el examen físico. Si la enfermedad no se trata, puede progresar y llevar a convulsiones, coma y eventualmente la muerte. También se han registrado casos de retino-coroiditis y neumonía.
Para diagnosticar la toxoplasmosis cerebral, se busca la presencia de anticuerpos IgG positivos anti-Toxoplasma, aunque su ausencia no descarta completamente la enfermedad. La detección del parásito por PCR en el líquido cefalorraquídeo tiene una alta especificidad pero baja sensibilidad. En las imágenes por tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro, suelen aparecer múltiples lesiones con forma de anillo que captan contraste en la sustancia gris de la corteza o ganglios basales, acompañadas de edema. El diagnóstico presuntivo se establece si el tratamiento con fármacos específicos contra el parásito conduce a mejoría clínica y radiográfica.
CRYPTOCOCOCIS.
Cryptococcus spp. es un hongo oportunista, capsulado y con forma de levadura. Cryptococcus neoformans se encuentra en todas partes y es el principal causante de criptococosis en personas con VIH, mientras que Cryptococcus gattii es más común en Australia y en regiones del Pacífico. La criptococosis diseminada surge en personas con VIH que tienen un recuento de linfocitos T CD4+ inferior a 100 células/μL y que no reciben tratamiento antirretroviral (TAR). Aunque el TAR ha disminuido claramente su incidencia, se estima que cada año hay más de 200,000 casos de meningitis criptocócica, la mayoría en África subsahariana. Actualmente, la mortalidad asociada es muy elevada y representa el 15% de la mortalidad asociada al VIH a nivel mundial.
Inicialmente, la infección afecta los pulmones y suele ser subclínica. Luego, ocurre la diseminación hematógena, que puede afectar cualquier órgano, con un especial tropismo por el sistema nervioso central (SNC). La manifestación más frecuente en las personas con infección por VIH es un curso subagudo de meningitis o meningoencefalitis. Además, suele haber hipertensión intracraneal (entre el 60 y 80%), lo que da lugar a que haya cefalea (suele ser muy intensa), déficits de pares craneales, alteraciones visuales o auditivas, alteración del nivel de conciencia y mayor riesgo de muerte. En la forma diseminada se puede afectar cualquier órgano siendo las lesiones cutáneas las manifestaciones más frecuentes fueras del SNC.
El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra una pleocitosis linfocitaria (0-100 células/ml), una leve hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia, aunque en algunos pacientes puede ser prácticamente normal. Los criptococomas (masas cerebrales) se pueden observar mediante TC o RNM hasta en un 10% de los pacientes. El diagnóstico definitivo se establece mediante la visualización del hongo (tinción de tinta china en LCR), aislándolo en cultivos (LCR, sangre, tejidos) o detectando el antígeno criptocócico (por técnicas de aglutinación en látex o enzimoinmunoanálisis) en LCR o sangre. El antígeno criptocócico se puede detectar en suero semanas o meses antes de la aparición de síntomas, lo que puede ser útil para el diagnóstico temprano en pacientes severamente inmunodeprimidos, en regiones de alta incidencia.
El inicio del TAR en pacientes con meningitis criptocócica es controvertido debido al alto riesgo de complicaciones graves asociadas al síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI). Se recomienda retrasar el inicio del TAR hasta que se complete la fase de inducción del tratamiento (2 semanas) y considerar retrasarlo hasta que finalice (10 semanas). Si se inicia el TAR antes de las 10 semanas se recomienda mantener una vigilancia clínica estrecha y realizar un manejo precoz e intenso de las complicaciones asociadas al SIRI, especialmente la hipertensión intracraneal.
El tratamiento médico consiste en la administración conjunta de anfotericina B por vía intravenosa y flucitosina vía oral durante 2 semanas (fase de inducción). Posteriormente, fluconazol a dosis elevadas (800 mg/d) durante 8 semanas (fase de consolidación) y finalmente fluconazol 200-400 mg/d durante 6-12 meses. Como alternativa al fluconazol podría utilizarse itraconazol o posaconazol.
En estos pacientes puede ser necesario la realización de punciones lumbares repetidas de descarga por la elevada presión del LCR que suelen presentar, e incluso la colocación de un catéter de derivación ventrículo peritoneo de descarga.
Tratamiento antirretroviral (TAR)
Introducción
El tratamiento antirretroviral (TAR) es el pilar fundamental en el manejo clínico de la infección por VIH. Desde su introducción en la década de 1990, ha transformado una enfermedad que antes era mortal en una condición crónica que puede ser controlada a lo largo de la vida del paciente. El TAR no solo mejora la calidad de vida y reduce la morbimortalidad, sino que también desempeña un papel clave en la prevención de la transmisión del VIH.
El TAR tiene como objetivo principal la supresión virológica, es decir, reducir la carga viral por debajo del nivel detectable (<50 copias/mL). Esto no solo beneficia al paciente en términos clínicos, sino que también reduce significativamente el riesgo de transmisión a otras personas, algo que ha sido ampliamente demostrado con el concepto de “indetectable = intransmisible” (I=I). Sin embargo, el tratamiento antirretroviral también presenta retos importantes, como la toxicidad a largo plazo, la complejidad del régimen terapéutico y la necesidad de una adherencia estricta para evitar la aparición de resistencias. Por lo tanto, el TAR ideal debe cumplir con varias características: ser altamente eficaz, bien tolerado, fácil de administrar, con pocas interacciones farmacológicas y un bajo coste.
Tipos de fármacos antirretrovirales y mecanismos de acción
Los antirretrovirales se dividen en varias clases, cada una dirigida a una etapa específica del ciclo de vida del VIH. Es fundamental conocer estos grupos para comprender mejor el manejo terapéutico del VIH.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN): Estos fármacos imitan los nucleósidos o nucleótidos naturales y se incorporan en la cadena de ADN viral durante la replicación, lo que provoca una terminación prematura de la cadena de ADN. La transcriptasa inversa es la enzima que convierte el ARN viral en ADN dentro de la célula huésped, un paso esencial en el ciclo de vida del VIH. Fármacos Principales
- Tenofovir disoproxilo (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF): Son análogos de nucleótidos ampliamente utilizados. El tenofovir tiene una eficacia excelente y se utiliza tanto en el tratamiento del VIH como en la coinfección con hepatitis B. El TAF tiene menos toxicidad renal y ósea en comparación con el TDF.
- Abacavir (ABC): Es un análogo de la guanosina y se utiliza principalmente en combinación con lamivudina. Se asocia con un riesgo de hipersensibilidad en pacientes con el alelo HLA-B5701, por lo que se recomienda hacer una prueba genética antes de su uso.
- Lamivudina (3TC) y Emtricitabina (FTC): Son análogos de citidina con un excelente perfil de seguridad. Ambos fármacos son efectivos contra el VIH y el virus de la hepatitis B,
Ventajas y Desventajas: Los ITIAN son bien tolerados y constituyen la base de la mayoría de los regímenes antirretrovirales actuales. Sin embargo, algunos, como el TDF, pueden causar efectos adversos, como nefrotoxicidad y pérdida de densidad ósea. Por otro lado, el abacavir se asocia con reacciones de hipersensibilidad en algunos pacientes.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN): Estos medicamentos también inhiben la transcriptasa inversa, pero lo hacen uniéndose a un sitio distinto al de los ITIAN, causando un cambio conformacional en la enzima que bloquea su actividad. Los ITINN son activos solo contra el VIH-1 y no contra el VIH-2. Ejemplos incluyen efavirenz, rilpivirina, doravirina y etravirina. Aunque su uso ha disminuido debido a la preferencia por los inhibidores de la integrasa (INSTI), siguen siendo una opción útil en ciertas situaciones.
Fármacos Principales
– Efavirenz (EFV): Uno de los ITINN más antiguos y utilizados. Aunque es efectivo, tiene efectos adversos importantes a nivel del sistema nervioso central (SNC), como sueños vívidos, insomnio y, en algunos casos, síntomas psiquiátricos.
- Rilpivirina (RPV): Un ITINN de nueva generación que se usa con menos frecuencia que el efavirenz debido a su menor potencia en pacientes con carga viral alta, pero con menos efectos secundarios relacionados con el SNC.
- Doravirina (DOR): Un ITINN de reciente aparición, con un buen perfil de seguridad y menos interacciones farmacológicas.
Ventajas y Desventajas: Los ITINN son eficaces y generalmente bien tolerados, pero tienen una barrera genética baja, lo que significa que una sola mutación en el virus puede conducir a la resistencia. Además, algunos ITINN, como el efavirenz, presentan efectos adversos significativos
Inhibidores de la integrasa (INSTI): Los INSTI bloquean la integrasa, una enzima que permite la inserción del ADN viral en el genoma de la célula huésped. Sin este paso, el virus no puede replicarse de manera efectiva. Los INSTI, como dolutegravir, raltegravir, bictegravir y cabotegravir, son actualmente la clase preferida en muchos regímenes iniciales debido a su alta eficacia, buena tolerabilidad y baja frecuencia de resistencia. Esta clase de fármacos ha revolucionado el tratamiento del VIH, ofreciendo mejores resultados en términos de adherencia y efectos adversos.
Fármacos Principales
- Dolutegravir (DTG): Es uno de los INSTI más utilizados por su eficacia, alta barrera genética y buen perfil de seguridad. Es el componente principal de muchos regímenes de primera línea.
- Bictegravir (BIC): Utilizado en combinaciones de una sola pastilla, tiene una eficacia similar al dolutegravir con un perfil de interacciones favorables.
- Raltegravir (RAL): Fue el primer INSTI aprobado y sigue siendo una opción viable, aunque se usa con menos frecuencia debido a su administración más compleja (dos veces al día).
- Cabotegravir (CAB): Disponible en una formulación inyectable de acción prolongada, lo que permite administraciones cada 1 o 2 meses. Esto mejora la adherencia, especialmente en pacientes que tienen dificultades para tomar medicación diaria.
Ventajas y Desventajas: Los INSTI tienen, en general, una alta barrera genética, lo que significa que es menos probable que el VIH desarrolle resistencia contra ellos. Además, son bien tolerados y presentan pocos efectos secundarios. Sin embargo, algunos pacientes experimentan aumento de peso y, en raras ocasiones, trastornos del sueño o síntomas psiquiátricos
Inhibidores de la proteasa (IP): Estos fármacos inhiben la proteasa, una enzima que corta las poliproteínas virales en proteínas funcionales que son esenciales para la maduración de nuevos viriones. Al bloquear la proteasa, los viriones que emergen de las células infectadas son inmaduros y no infectan nuevas células. Los IP, como darunavir, atazanavir y lopinavir, se administran junto con un potenciador farmacocinético como ritonavir o cobicistat para aumentar su eficacia al inhibir su metabolismo hepático.
Fármacos Principales
- Darunavir (DRV): Es uno de los IP más utilizados, debido a su alta eficacia y tolerancia. Se administra en combinación con ritonavir o cobicistat como potenciador.
- Atazanavir (ATV): Actualmente en desuso. Se asocia con un menor riesgo de alteraciones metabólicas, pero puede causar hiperbilirrubinemia.
- Lopinavir/ritonavir (LPV/r): Prácticamente no utilizado por sus efectos secundarios y régimen de dosificación poco práctico, sigue siendo una opción en algunos casos.
Ventajas y Desventajas: Los IP tienen una alta barrera genética, lo que los hace efectivos contra cepas resistentes del VIH. Sin embargo, están asociados con efectos adversos metabólicos significativos, como dislipidemia y resistencia a la insulina. Además, requieren potenciadores farmacocinéticos (ritonavir o cobicistat) para aumentar su eficacia, lo que aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas.
Inhibidores de entrada y fusión: Aunque no se usan ampliamente como tratamiento de primera línea, los inhibidores de entrada, como maraviroc, y los inhibidores de fusión, como enfuvirtida, tienen un lugar en el tratamiento de pacientes con VIH resistente a múltiples fármacos. Maraviroc bloquea el correceptor CCR5, necesario para que el VIH entre en las células CD4+. Actualmente están en desuso y solo se utilizan en situaciones muy seleccionadas.
Anticuerpos monoclonales: Nuevas opciones terapéuticas, como el anticuerpo monoclonal ibalizumab, que bloquea la fusión del VIH con la célula huésped, se están utilizando en casos de VIH multirresistente.
Otros TAR:
Fostemsavir: Es un inhibidor del acoplamiento. Se hidroliza a su forma activa, temsavir, que se une a la glicoproteína gp120 del VIH, bloqueando la interacción con el receptor CD4 de las células T. Esto previene la entrada del virus a las células, lo que lo convierte en una opción clave para pacientes con resistencia a múltiples fármacos.
Lenacapavir: Es un inhibidor de la cápside, que interfiere con varias etapas del ciclo de vida del VIH, incluyendo la entrada viral, la ensamblación y la maduración del virión. Se administra de manera subcutánea cada seis meses, lo que mejora la adherencia. Está indicado en combinación con otros antirretrovirales para pacientes con virus multirresistente.
Toxicidad del TAR e interacciones principales
A pesar de los avances en el desarrollo de fármacos más seguros, el TAR todavía puede asociarse con efectos adversos significativos. Es fundamental que los estudiantes de medicina estén familiarizados con las toxicidades asociadas a cada clase de fármacos.
- ITIAN: Los ITIAN pueden causar toxicidad mitocondrial, lo que resulta en efectos adversos como acidosis láctica, neuropatía periférica y lipoatrofia. El tenofovir disoproxilo, en particular, ha sido relacionado con nefrotoxicidad y pérdida de densidad mineral ósea, aunque su formulación más nueva, tenofovir alafenamida, tiene un perfil de seguridad más favorable en estos aspectos.
- ITINN: El efavirenz es bien conocido por sus efectos secundarios a nivel del sistema nervioso central, como sueños vívidos, mareos, depresión e incluso pensamientos suicidas en algunos pacientes. Por otro lado, rilpivirina tiene un perfil de seguridad más favorable y se utiliza con mayor frecuencia en la actualidad.
- INSTI: Aunque los INSTI son generalmente bien tolerados, pueden causar insomnio y aumento de peso. En algunos casos, se han reportado trastornos psiquiátricos como depresión y ansiedad. Además, algunos INSTI pueden interactuar con otros medicamentos, como la metformina, lo que requiere ajustes en las dosis.
- IP: Los inhibidores de la proteasa están asociados con alteraciones metabólicas como dislipidemia, resistencia a la insulina y riesgo cardiovascular aumentado. También pueden causar gastroenteritis y nefrolitiasis, especialmente atazanavir.
En términos de interacciones, los IP y los ITINN pueden inhibir o inducir el sistema enzimático del citocromo P450, afectando la farmacocinética de muchos otros medicamentos, como anticoagulantes, estatinas, antidepresivos y antipsicóticos. Por ejemplo, el ritonavir, que se utiliza como potenciador, es un potente inhibidor del citocromo P450 y puede aumentar los niveles plasmáticos de otros fármacos metabolizados por esta vía.
¿Cuándo y con qué empezar?
El momento de inicio del TAR ha sido ampliamente discutido. Actualmente, las guías recomiendan iniciar el TAR lo antes posible tras el diagnóstico, independientemente de la cuenta de CD4. Esta recomendación se basa en estudios como el START, que demostró que el inicio temprano del tratamiento reduce significativamente el riesgo de eventos graves relacionados o no con el sida.
En cuanto a qué régimen iniciar, las guías actuales sugieren un esquema basado en dos ITIAN más un tercer fármaco, preferiblemente un INSTI, por su eficacia, alta barrera genética y bajo riesgo de efectos secundarios.
Factores que condicionan el éxito del TAR
El éxito del TAR depende de varios factores:
- Adherencia: Este es el factor más importante. Los pacientes que no siguen adecuadamente su tratamiento tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar resistencias y de sufrir fracaso terapéutico. Se ha demostrado que la falta de adherencia se asocia con un aumento de la mortalidad.
- Tolerancia a los efectos secundarios: Los efectos adversos, como la toxicidad mitocondrial o las alteraciones metabólicas, pueden llevar a la discontinuación del tratamiento, lo que compromete su éxito a largo plazo.
- Interacciones farmacológicas: Dada la alta probabilidad de que los pacientes con VIH tomen otros medicamentos, las interacciones entre los fármacos antirretrovirales y otros tratamientos pueden influir en la eficacia del TAR.
Situaciones especiales
Existen situaciones clínicas que requieren una adaptación del TAR:
- Infección aguda por VIH: Se recomienda iniciar el TAR lo antes posible en el contexto de una infección aguda para prevenir la progresión de la enfermedad y la transmisión del virus.
- VIH-2: Aunque el tratamiento es similar al del VIH-1, algunos fármacos, como los ITINN, no son efectivos en el VIH-2. Esto limita las opciones terapéuticas y exige un enfoque más personalizado.
- Coinfección con tuberculosis: El tratamiento antirretroviral debe iniciarse lo antes posible, idealmente dentro de las dos primeras semanas tras iniciar el tratamiento tuberculostático, excepto en casos de meningitis tuberculosa, donde se recomienda un retraso de cuatro semanas. Hay que tener muy presente las interacciones entre la rifampicina y los inhibidores de la proteasa.
- Mujer y embarazo: El TAR en mujeres embarazadas debe seleccionarse cuidadosamente para minimizar los riesgos fetales. Se recomienda mantener la carga viral indetectable durante todo el embarazo para prevenir la transmisión vertical.
Valoración inicial y seguimiento
La evaluación inicial debe incluir un examen físico detallado, análisis de laboratorio para determinar la carga viral, recuento de CD4 y detección de coinfecciones como hepatitis B y C. Además, se debe realizar una evaluación del perfil renal y hepático, dado que algunos fármacos, como el tenofovir, pueden causar toxicidad a largo plazo.
El seguimiento debe ser regular, con controles de carga viral y recuento de CD4 cada 3 a 6 meses, junto con la evaluación de posibles efectos adversos y complicaciones relacionadas con el tratamiento.
Profilaxis preexposición (PrEP) y postexposición (PEP)
- Profilaxis preexposición (PrEP): Se utiliza para prevenir la transmisión del VIH en personas con alto riesgo, como aquellas con múltiples parejas sexuales o que no usan preservativos de forma regular. El esquema estándar incluye tenofovir/emtricitabina (Truvada), administrado diariamente. La PrEP ha demostrado una eficacia de hasta el 90% cuando se sigue correctamente.
- Profilaxis postexposición (PEP): Se utiliza después de una exposición de alto riesgo al VIH, como una relación sexual sin protección o una lesión por pinchazo con agujas. Debe iniciarse dentro de las primeras 72 horas tras la exposición y continuar durante 28 días. Los esquemas recomendados incluyen tenofovir/emtricitabina más raltegravir o dolutegravir.
