Análisis de supervivencia con el método de Kaplan Meier
Covid-19 Prevention
Capitulo 8
El análisis de supervivencia permite medir el tiempo que transcurre hasta que sucede un evento de interés, que puede ser muerte, pero también una medida de respuesta a un tratamiento o fracaso, recaída, etc.
La observación de cada paciente se inicia al diagnóstico (tiempo = 0) y continua hasta que sucede el evento o el tiempo de seguimiento se interrumpe. Cuando el tiempo de seguimiento termina antes de producirse el evento o de completar el período de observación se habla de paciente “CENSURADO”.
El periodo de seguimiento puede terminar por tres razones principales: (1) el paciente decide no participar más en el estudio y lo abandona; (2) el paciente se pierde y no tenemos más información y (3) el estudio termina antes de aparecer el evento.
Para aplicar un análisis de supervivencia se deben cumplir dos requisitos necesarios: (1) se debe definir apropiadamente el inicio de seguimiento y la escala de tiempo; y (2) es muy importante definir apropiadamente EL EVENTO (aparición de SIDA, Muerte, Fracaso al tratamiento, etc.)
El método de Kaplan-Meier es uno de los métodos más populares para analizar la supervivencia. Es un método no paramétrico, que calcula la proporción acumulada que sobrevive para el tiempo de supervivencia individual de cada paciente. Como restricción, lo único que supone es que los sujetos censurados se habrían comportado del mismo modo que los seguidos hasta que se produjo el evento.
Primero, antes de comenzar es necesario definir dos variables:
(1) El tiempo de seguimiento que es una variable cuantitativa y estará expresada en días, meses, años, etc.
(2) El estado del paciente al final del seguimiento que es una variable categórica dicotómica, soliendo asignarse la categoría “1” a quienes tuvieron el evento (muerte, recaída, fracaso del tratamiento, etc.) y la categoría “0” a los casos censurados, ya sea porque se perdieron durante el seguimiento o porque no habían tenido el evento final al culminar el estudio.
En los análisis por intención de tratar se considera los casos perdidos o que no completaron el estudio como si hubieran tenido el evento, es decir como si hubieran fracasado.
En el siguiente ejemplo vamos a comprobar la utilidad de un tratamiento para control de la infección por el virus del SIDA. La variable tiempo se expresa en semanas y se considera “evento” cuando ocurre un fracaso al tratamiento.
Segundo, ejecutar el análisis. Para ello debemos hacer clic en analizar → Supervivencia → en Kaplan-Meier. Posteriormente aparecerá una nueva ventana (Kaplan-Meier) donde introduciremos en la casilla “Hora” la variable Tiempo (semanas, meses, etc.) y en la casilla “Estado” el EVENTO (ej. muerte o fracaso al tratamiento). Además, en la pestaña “definir evento” debemos asignar el valor (ej. “1”).
En “Opciones”, debemos señalar las pestañas de “Tablas de supervivencia”, “Media y mediana” y gráficos “de supervivencia”. Y hacer clic en aceptar.
Tercero, en la hoja de resultados aparece “tabla de supervivencia”, “tabla de medias y medianas del tiempo de supervivencia” y la “función de supervivencia”.
- En la “tabla de supervivencia” se representa en las columnas y de izquierda a derecha:
Primera columna: Tiempo de seguimiento ordenado de modo ascendente.
Segunda columna: El estado. Nos indica si se ha producido el desenlace o no (ej. fracaso o muerte)
Tercera columna: Proporción acumulada que sobrevive hasta el momento. Proporción de casos para los que no ha tenido lugar el evento en cada tiempo y el error estándar.
Cuarta columna: Número de eventos acumulados. Son el número de casos que han tenido el evento hasta ese momento
Quinta columna: Número de casos que permanece en el estudio. So el número de sujetos que queda en cada momento sin que haya ocurrido el evento evaluado.
Si nos fijamos en la tabla, podemos decir que en la semana 16 existe una probabilidad del 98% de no fracaso al tratamiento y del 83,9% en la semana 26.
- En la “tabla de medias y medianas del tiempo de supervivencia” se representan las medias y medianas con su estimación, error típico e intervalo de confianza.
- En la “función de supervivencia” se representa la curva de supervivencia donde en el eje “X” se representa el tiempo y en el eje “Y” la probabilidad de supervivencia, es decir, la probabilidad de no tener el evento. Trazando una línea vertical desde el tiempo “x” podemos calcular la supervivencia para ese tiempo. Por ejemplo, la probabilidad de no tener un fracaso terapéutico (supervivencia) a las 48 semanas es de aproximadamente un 70%. Si el evento hubiera sido muerte, la lectura sería: con este tratamiento la supervivencia a las 48 semanas es del 70%.
Para estimar la supervivencia mediana, se traza una perpendicular desde el valor 0,5 del eje de supervivencia (eje Y). El punto donde esta recta corte a la curva de Kaplan-Meier se encontrará la supervivencia mediana. En este ejemplo no hay supervivencia mediana porque afortunadamente no se alcanza ese valor e incluso al final del seguimiento más del 50% de los pacientes no han fracasado al tratamiento
Para comparar 2 curvas de supervivencia, por ejemplo, para saber si un tratamiento es mejor que otro, etc., tenemos que basarnos en el LOG RANK (LOG RANGO) y estratificar por el factor de estudio. Este test tiene en cuenta las diferencias de supervivencia entre grupos en todos los puntos del tiempo que dura el seguimiento y es especialmente útil cuando el evento es poco frecuente o las curvas son divergentes (no se cruzan).
Por ejemplo, podemos evaluar si el tratamiento “X” es mejor que el “Y” para controlar la infección por el virus del SIDA. Para ello hemos tenido que crear una variable (“Tipo de Tratamiento”) donde se asigna un valor, por ejemplo el “1” para el tratamiento “X” y el valor “0” para el tratamiento “Y”. La variable tiempo se expresa en semanas y el evento se considera cuando fracasa al tratamiento.
Como hemos realizado previamente, hacer clic en Analizar → Supervivencia → Kaplan-Meier e introducir igual las variables. Ahora, en la casilla “Factor” introducir la variable que define los tipos de tratamiento, por ejemplo “Tipo de Tratamiento”. A continuación hacer clic en “Comparar factor”, señalar la pestaña “Log rango” y hacer clic en aceptar.
En la ventana de resultados aparece:
- Tabla de medias y medianas del tiempo de supervivencia.
En esta tabla se especifica la media, mediana de supervivencia (tiempo sin el evento) de cada tratamiento, el error típico y los intervalos de confianza.
- Tabla con el Estadístico Log Rank (Mantel-Cox) que establece si hay diferencias entre las curvas de supervivencia. Si la significación es < 0,05 podemos decir que hay diferencias entre las curvas.
En esta tabla se representa el valor del estadístico Log Rank, los grados de libertad y la significación estadística. La H0 establece que ambas curvas son iguales, por lo tanto si p < 0,05 indicaría que hay diferencias entre las curvas. En este ejemplo como p=0,002, se rechaza la hipótesis nula y podemos decir que hay diferencias entre las curvas.
- En la figura “funciones de supervivencia” se representa una curva de supervivencia por cada curva.
En este ejemplo se puede observar como la curva de supervivencia del tratamiento X es superior a la del tratamiento Y, por lo que podemos decir que con el tratamiento X existen menos fracasos que con el tratamiento Y.
En el apartado de material y métodos.
Por ejemplo si queremos describir la supervivencia de un cáncer a los 5 años tras un tratamiento con quimioterapia podemos decir: “se ha utilizado el método de Kaplan-Meier para describir la supervivencia de los pacientes a los 5 años”.
Si lo que queremos es comparar el efecto en la supervivencia de dos tratamientos, podemos decir: “se ha utilizado el método de Kaplan-Meier para analizar la supervivencia tras el inicio de los tratamientos y la prueba de log-rank para comparar la supervivencia de ambos grupos”
En el apartado de resultados.
Siempre que podamos es conveniente que representemos la figura de la función de supervivencia, el impacto visual que genera es muy elevado. El método de Kaplan-meier calcula la probabilidad de no padecer el evento, así que si por ejemplo el evento es mortalidad tendríamos que poner que la supervivencia de los pacientes a x tiempo ha sido %. Si por ejemplo estamos evaluando el éxito terapéutico de un tratamiento a 48 semanas, el evento será fracaso al tratamiento y si al final obtenemos un resultado de un 95%, podremos escribir que el tratamiento x presenta un éxito del 95% a las 48 semanas.
Si lo que estamos haciendo es comparar dos tratamientos por ejemplo para el VIH tendremos que reflejar el resultado de las comparaciones globales por Log Rank (Mantel-Cox). Si por ejemplo obtenemos que la Chi cuadrado ha sido 9,924 con 1 grado de libertad y la significación estadística 0,002, tendremos que decir lo siguiente: “se han apreciado diferencias en cuanto a los fracasos entre el tratamiento X y el tratamiento Y para el control del VIH, X2(1) = 9,924, p=0,002”. También podríamos decir: “Hubo diferencias estadísticamente significativas en los fracasos de los pacientes que habían sido tratados con los tratamientos X e Y mediante estudio de supervivencia de Kaplan-Meier (log-rank p = 0,002)”.
