Regresión de COX
Covid-19 Prevention
Capitulo 6.3
La regresión de Cox, también denominada modelo de riesgos proporcionales (proportional hazards model) es una técnica muy extendida.
Se utiliza cuando la variable dependiente está relacionada con el tiempo que transcurre hasta que sucede un evento de interés que puede ser muerte pero también fracaso al tratamiento, incidencia de una enfermedad o aparición de una complicación. Lo importante es que se trate de un suceso que sólo ocurre una vez como máximo. La regresión de Cox es la extensión multivariable del análisis de supervivencia para evaluar de manera general variables dependientes del tipo “tiempo hasta un suceso o evento”, y usa modelos de regresión, próximos al modelo de regresión logística.
Mediante la regresión de Cox se puede identificar y evaluar la relación entre un conjunto de variables independientes y la tasa de ocurrencia de un evento de interés. Además, es capaz de predecir las probabilidades de supervivencia para un sujeto a partir de valores que presenten sus variables pronosticas.
Debe tenerse en cuenta que la regresión de Cox asume algunos de los mismos supuestos que el método de Kaplan-Meier: el suceso debe ser irreversible, debe poder ocurrir una sola vez y la censura no debe ser informativa.
El parámetro de asociación que se obtiene con la regresión logística es la odds ratio, en cambio el que se obtiene en la regresión de Cox es una hazard ratio.
El término hazard (λt) corresponde a una tasa instantánea y se calcula dividiendo los sucesos ocurridos en un instante de tiempo determinado entre el total de sujetos en riesgo. Por ejemplo, supongamos que queremos calcular el hazard para el evento fracaso al tratamiento antirretroviral a las 16 semanas de iniciado un estudio para evaluar la eficacia de un tratamiento nuevo para el control de la infección por el VIH y vemos que en esa semana han fracasado 10 pacientes y en esa semana quedan 98 pacientes de los 100 que se habían incluido inicialmente en el estudio, por lo tanto el hazard a las 16 semanas será:
Es decir, el hazard te indica la probabilidad de que ocurra un evento para un tiempo determinado.
Es conocido que una odds ratio es una razón de odds. Una hazard ratio es simplemente una razón de hazard. Para comparar dos grupos simplemente se dividirá el hazard de uno entre el otro. Por ejemplo si queremos comparar la eficacia de dos tratamientos antirretrovirales para el control de la infección por VIH a la semana 24 y en el grupo X han fracasado 10 pacientes de 98 que estaban en el estudio en esa semana y en el grupo Y han fracasado 20 pacientes de 97 que estaban en el estudio en esa semana, el hazard ratio para el grupo Y respecto al X será:
El grupo Y tiene una probabilidad de fracaso al tratamiento a la semana 24 de 2,02 veces mayor que el grupo X.
Si en vez de haber calculado el hazard ratio a la semana 24 lo hubiéramos hecho a la semana 48 o 72 probablemente hubiera sido diferente porque depende del número de eventos que ocurra en esa semana y el número de sujetos que estén en riesgo en esa semana.
Lo que hace el modelo de Cox es promediar de manera ponderada las hazard ratios de los diversos momentos en los que se produce algún evento. Viene a ser como hacer muchas regresiones logísticas, una para cada momento en se observa algún evento.
En muchas ocasiones se trata el hazard ratio como si fuera un riesgo relativo pero a diferencia de este que compara riesgos (proporciones), el hazard ratio compara tasas instantáneas, es decir, la rapidez con la cual se pasa de un estado a otro ajustado por las demás variables del modelo. Por lo tanto, el hazard ratio expresa cuantas veces es más rápida la ocurrencia del evento en un grupo con respecto al otro. Así por ejemplo, un hazard ratio de 3, indica que se multiplica por 3 la velocidad con la que ocurrirá ese evento, un hazard ratio de 1 significa que el efecto del factor es nulo y un hazard ratio de 0,5, indica que la exposición reduce el riesgo a la mitad.
La ecuación de la regresión de Cox es la siguiente:
Primero, definir apropiadamente las variables en la hoja de vista de variables. Al igual que sucede con el análisis de supervivencia debemos de definir:
(1) El tiempo de seguimiento que es una variable cuantitativa y estará expresada en días, meses, años, etc.
(2) El estado del paciente al final del seguimiento que es una variable categórica dicotómica, soliendo asignarse la categoría “1” a quienes tuvieron el evento (muerte, recaída, fracaso del tratamiento, etc.) y la categoría “0” a los casos censurados, ya sea porque se perdieron durante el seguimiento o porque no habían tenido el evento final al culminar el estudio.
En el siguiente ejemplo vamos a evaluar si existen diferencias en cuanto el efecto de un tratamiento X comparado con un tratamiento Y a las 48 semanas en el control de la replicación viral del VIH y si influyen otras variables como la edad y el sexo.
Segundo, ejecutar el análisis con SPSS. Hacer clic en Analizar → Supervivencia → Regresión de Cox. Aparecerá la ventana “Regresión de Cox” donde debemos introducir en “Hora”, la variable tiempo, en “Estado” el evento, en este ejemplo es “Fracaso al tratamiento” y hacer clic en Definir evento donde se le asigna el valor “1”. En “Covariables” introducir las variables dependientes, en este caso va a ser el tipo de tratamiento, el sexo y la edad.
En “Categórica” e indicar qué variables son categóricas, en este ejemplo son el tipo de tratamiento y el sexo.
En “Gráficos” señalar el de supervivencia.
En “Opciones” señalar Lc para exp(B) 95% y Correlación de estimaciones
En “Método” señalar“introducir” o “enter”. Al igual que sucede con el resto de regresiones hay métodos manuales (introducir) donde el investigador decide qué variables se introducen en el modelo y métodos automáticos donde el Programa introduce las variables y elimina aquellas sin significación estadística de forma automática.
Tercero, en la hoja de resultados obtenemos:
Resumen del proceso de casos. Se representan los casos totales, disponibles y excluidos.
Prueba Omnibus de los coeficientes del modelo. Debe ser significativa (p≤ 0,05) para la buena predicción del modelo.
Tabla “variables en la ecuación”. En la que se representan las variables predictoras con el parámetro estimado (B), error estándar (E.T.), significación estadística con la prueba de Wald, que es un estadístico que sigue una ley Chi cuadrado con 1 grado de libertad. Y la estimación de la Odds ratio (Exp(B)) con su intervalo de confianza.
Con el método “Introducir” debemos eliminar del modelo aquellas variables con E.T. >1 (error típico), una OR muy elevada y las no significativas. En el ejemplo habría que eliminar el sexo y ejecutar de nuevo el análisis. Habitualmente se van eliminando las variables de una en una comenzando por la menos significativa ejecutando el análisis en cada paso. Si utilizamos un método automático “hacia delante” o “hacia atrás”, este proceso lo realiza el programa de forma automática.
En el último modelo quedaría el tipo de tratamiento y la edad como variables predictoras del fracaso al tratamiento.
Interpretación: En este caso estamos comparando el tratamiento X respecto al Y. Observamos que el hazard ratio (HR) es 0,214, por lo que podemos decir que los pacientes que reciben X tienen un riesgo de fracaso de un 21,4% inferior comparado con los que reciben el tratamiento Y. Como no estamos hablando de riesgo sino de hazard, tendríamos que decir que los pacientes que reciben X tienen una “velocidad” de ocurrencia de fracaso al tratamiento inferior a los que reciben Y. Esto supone una reducción relativa del riesgo con el tratamiento X del 78,6%.
Con la edad ocurre que por cada año de edad se reduce el riesgo de fracaso en un 7%.
En el apartado de material y métodos.
En el ejemplo anterior podemos decir: “se ha utilizado la regresión de Cox para analizar los factores asociados con el fracaso al tratamiento y para comparar el tratamiento X frente al Y”
En el apartado de resultados.
Siguiendo con el ejemplo anterior: “Los pacientes que recibieron tratamiento con X obtuvieron un hazard ratio inferior que los pacientes que recibieron el tratamiento Y, HR=0,214, IC95% [0,084-0,554], p=0,001” También podríamos añadir que: “Durante el seguimiento los pacientes tratados con X redujeron un riesgo de fracaso al tratamiento del 78,6% comparado con el tratamiento Y”. Puesto que la edad nos ha salido como significativa en el análisis multivariante, podemos añadir “la edad actúa como factor protector frente al fracaso al tratamiento con una HR = 0,930, IC95% [0,885-0,978], p=0,004”.
